Rappresentazione della trasmissione genetica della sindrome di Hunter

La sindrome di Hunter rientra in un ampio gruppo di malattie che vengono definite come "patologie da accumulo lisosomiale (LSDs)", che comprendono appunto un gruppo di più di quaranta diverse malattie ereditarie con un'incidenza complessiva sulla popolazione di 1:5000 nati vivi. Detta anche mucopolisaccaridosi II ed indicata con acronimo MPS II, la sindrome di Hunter è una malattia rara su base genetica: sono state identificate almeno trecentotrenta diverse mutazioni del gene hIDS, nella maggior parte mutazioni puntiformi o piccole lesioni, una minima quota dovuta a grosse delezioni o riarrangiamenti genici.

Chi colpisce la sindrome diHunter?

Il più comune riarrangiamento osservato è una ricombinazione omologa intracromosomica tra gene hIDS e pseudogene IDS-2); è una malattia che colpisce solo i maschi i cui corpi non riescono a degradare un tipo di zucchero che si pone alla base della costruzione di ossa, pelle, tendini e altri tessuti per la mancanza o la alterata funzionalità dell'enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi (IDS), un'esoidrolasi coinvolta nel catabolismo dei glicosaminoglicani (GAG) eparan solfato e dermatan solfato.

Quali sono le cause della sindrome di Hunter?

Il difettoso metabolismo di queste molecole determina un eccessivo accumulo lisosomiale di frammenti parzialmente degradati di eparan e dermatan solfato, con forme più o meno gravi di coinvolgimento di tutti i tessuti e organi per accumulo di questi zuccheri. Infatti questi zuccheri, non degradati, si accumulano nelle cellule e danneggiano molte parti del corpo, compreso il cervello.

Come si trasmette la sindrome di Hunter?

Parlare di questa sindrome da medico è difficile, poiché non esiste ad oggi una cura per la sindrome di Hunter, ma ci sono molti modi per aiutare a gestire e vivere con la malattia. La malattia è geneticamente trasmessa dalla madre, e si manifesta nei figli maschi; al contrario, un papà con sindrome di Hunter potrà passare il gene "malato" alla figlia, ma lei non manifesterà la malattia a meno che, situazione improbabile, anche la madre ha il gene per la malattia e glielo trasmette con il DNA.

Quando si manifesta la sindrome di Hunter?

La sindrome di Hunter è dunque una patologia a coinvolgimento multi-sistemico e multi-organo (coinvolge più organi e apparati) che presenta un'età di insorgenza e un grado di progressione variabili. La malattia si manifesta mediamente tra i diciotto mesi ed i quattro anni di età, e le prime manifestazioni sono di natura morfologica: i bambini affetti dalla malattia presentano, a vario titolo e grado, grandi guance rotonde, naso largo, labbra spesse e una grande lingua, folte sopracciglia, una grande testa, pelle spessa (talora anche ruvida e dura al tatto), mani grandi con dita che spesso presentano difficoltà a piegarsi e a chiudersi a pugno).

Quali sono i sintomi della sindrome di Hunter?

La crescita di questi bimbi è rallentata (spesso è il primo motivo per cui si va dal medico, confrontando la crescita del bimbo con quella degli altri) ed in alcuni casi a questa condizione si associano anche altri sintomi come difficoltà a spostarsi per limitazioni delle articolazioni, intorpidimento agli arti, ipostenia (debolezza) e parestesie (formicolio) nelle mani riferito. Un sintomo comune è spesso la tosse, continua ed insistente durante i mesi, con raffreddore, tendenza alla sinusite ed alle frequenti infezioni della gola, talora con problemi respiratori, specie notturne (apnea del sonno).

Meno frequenti ma possibilmente associati sono sintomi come frequenti otiti, difficoltà uditive e problemi intestinali, come diarrea. Negli anni, se trascurata la malattia può dare manifestazioni importanti con interessamento a livello cardiaco (vengono danneggiate le valvole cardiache), epatomegalia e splenomegalia (ingrossamento del fegato e della milza), ispessimento delle ossa. La manifestazione clinica più grave della malattia si ha quando essa colpisce il sistema nervoso: tra i due e i quattro anni i bambini manifestano difficoltà ad elaborare un pensiero e difficoltà di apprendimento, problemi di comportamento (spesso si manifesta aggressività ingiustificata, anche se mediamente si può affermare che i bambini con sindrome di Hunter sono di solito allegri e molto affettuosi).

Come si diagnostica la sindrome di Hunter?

Il parere medico è fondamentale, ma esami clinici sono alla base di una diagnosi. Un esame delle urine può permettere di evidenziare alti livelli di questi zuccheri (glicosamino-glicani, GAG), ma la analisi genetica è alla base. La valutazione dei GAG urinari è comunemente il saggio biochimico effettuato sui soggetti con sospetta MPS II; tale test può essere quantitativo (misurazione dei GAG urinari totali) o qualitativo (elettroforesi dei GAG) e comunque per una diagnosi definitiva servono saggi di attività enzimatica effettuati su leucociti, fibroblasti o plasma, usando specifici substrati per l'enzima IDS. In parallelo dovrebbe essere valutata l'attività enzimatica di un'altra solfatasi allo scopo di escludere una deficienza multipla di solfatasi. L'analisi molecolare è un valido supporto alla diagnosi clinica e biochimica in quanto consente di completare l'iter diagnostico, confermando e completando i dati forniti dalle prime.

La sua maggiore applicazione rimane, tuttavia, l'identificazione delle portatrici tra i familiari di pazienti MPS II e per tale ragione è essenziale nella consulenza genetica delle famiglie a rischio. E' poi utile nella diagnosi pre-natale, per verificare se il feto abbia ereditato una mutazione dalla madre portatrice. Il trattamento precoce permette di prevenire alcuni danni a lungo termine: la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) può aiutare a rallentare la malattia, specie per i bambini con le forme più lievi, in quanto sostituisce la proteina non prodotta o prodotta in modo insufficiente dal loro organismo.

Quali sono le terapie per la sindrome di Hunter?

La terapia enzimatica sostitutiva con l'enzima umano ricombinante iduronato -2- solfatasi: questo trattamento ha permesso di migliorare molti segni e sintomi tipici della malattia ed il complessivo stato di benessere dei pazienti. La terapia enzimatica sostitutiva è di recente applicazione, approvata per il trattamento di pazienti MPS II negli Stati Uniti, in Europa e in Svizzera.

Recentemente è stato proposto anche l'uso di genisteina nel trattamento delle mucopolisaccaridosi, un isoflavone derivato dalla soia che ha una struttura molecolare molto simile a quella degli estrogeni endogeni e si lega, sebbene con minore affinità rispetto all'estradiolo, ai recettori alfa e beta per gli estrogeni.

L'effetto di riduzione sulla sintesi dei GAG indotto dalla genisteina non è legato al suo effetto estrogenico, ma alla capacità di ridurre l'espressione di geni coinvolti nella loro sintesi, effetto che la molecola determinerebbe tramite inibizione dell'attività proteinchinasica del recettore per l'epidermal growth factor (EGF). Attualmente la ricerca medica sta analizzando l'uso di nuovi approcci terapeutici per trattare la sindrome di Hunter, con farmaci che "neutralizzano" il difetto genetico nel momento della manifestazione biochimica: tra questi antibiotici aminoglicosidici come la gentamicina, il cui uso in studi clinici su pazienti affetti da fibrosi cistica ha permesso di evidenziare miglioramenti biochimici e istologici.

Altro approccio terapeutico definito come enzyme enhancement therapy (EET) è in studio e consiste nell'uso di piccole molecole chiamate chaperonine farmacologiche che permettono di recuperare quelle proteine mutate instabili legandosi reversibilmente e stabilizzandole, impedendone la degradazione e indirizzandole ai lisosomi.

Entrambi gli approcci potrebbero essere utili nel trattare le forme di MPS II, specie in quelle a coinvolgimento neurologico poiché entrambi i tipi di farmaci sono molecole di piccole dimensioni e quindi potenzialmente in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.

Nelle forme più gravi si può prendere in considerazione un trapianto di midollo osseo o di sangue del cordone ombelicale che possono portare nel corpo del bambino nuove cellule (le cellule staminali) capaci di fornire gli enzimi mancanti (sono trattamenti ad alto rischio che comunque possono non modificare i danni già causati dalla malattia, specie quando c'è interessamento del cervello).